Informationen zum Kurs

Kurstitel
Typ-2-Diabetes Guidelines-gerecht therapieren

Wissenschaftliche Leiter
Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Susanne Kaser
Stellvertretende Direktorin
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Innsbruck
E-Mail: susanne.kaser@i-med.ac.at

Prim. Prof. Doz. Dr. Marcus Säemann
6. Medizinische Abteilung mit Nephrologie und Dialyse
Wilhelminenspital
Wien
E-Mail: marcus.saemann@meduniwien.ac.at

Lehrziel
Wissen zur Guidelines-gerechten Therapie des Typ-2-Diabetes

Fachbereich
Innere Medizin

Lecture Board
Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Harald Sourij, Graz
Univ.-Prof. Dr. Thomas C. Wascher, Wien

DFP-Punkte
Für die richtige Beantwortung der Multiple-Choice-Fragen im Anschluss an den Fachartikel wird 3 Punkte für das Diplom-Fortbildungs-Programm der Österreichischen Ärztekammer zuerkannt

Ärztlicher Fortbildungsanbieter
Krankenanstalt Rudolfstiftung (KAV)
1. Medizinische Abteilung mit Diabetologie, Endokrinologie und Nephrologie

Organisation
Service-Provider: Universimed Cross Media Content GmbH in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Akademie der Ärzte

Bedienungshinweise
Siehe Anleitung

Kosten
Dieser Kurs wird kostenlos zur Verfügung gestellt.

Offenlegungsstatement
Alle Vortragenden/Mitwirkenden für Inhalte dieses Kurses wurden aufgefordert, potenzielle Interessenkonflikte offenzulegen, die eine Beeinflussung der Lehrinhalte verursachen könnten

Sponsoring
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Studien zum kardiovaskulären Outcome

SGLT2-Inhibitoren
Nach zahlreichen neutralen Ergebnissen zu verschiedenen DPP-IV-Inhibitoren und dem kurz wirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten (RA) Lixisenatid, die eine kardiovaskuläre Sicherheit und ein akzeptables Nebenwirkungsprofil, aber keinen kardiovaskulären Benefit zeigten, sorgte die Präsentation der EMPA-REG-Outcome- Studie im Jahr 2015, die initial zur Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit von neuen oralen Antidiabetika gefordert worden war, für eine große positive Überraschung. In dieser Studie wurde der kardiovaskuläre Effekt von Empagliflozin bei Typ-2-Diabetikern mit bereits manifester Atherosklerose untersucht. Nach einem Beobachtungszeitraum von etwa 3 Jahren zeigte sich eine signifikante Verminderung der Ereignisse entsprechend dem primären Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Sowohl die kardiovaskuläre Mortalität (–38%) als auch die Gesamtmortalität (–32%) waren in der mit Empagliflozin behandelten Gruppe signifikant vermindert.1 Die Verringerung der Mortalität erklärt sich durch einen signifikanten Rückgang der Inzidenz von plötzlichem Herztod (29,4%), Tod an Herzinsuffizienz (11,7%) und Tod aufgrund anderer kardiovaskulärer Ursachen (40,1%).2 Bemerkenswert in dieser Studie war auch, dass es schon sehr früh nach Therapiebeginn zu einer Verminderung der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz kam, und zwar unabhängig davon, ob zu Studienbeginn eine Herzinsuffizienz vorlag oder nicht.1, 2 Die Ergebnisse dieser Studie warfen naturgemäß die Frage auf, ob es sich bei den genannten positiven Effekten um einen Klasseneffekt der SGLT2- Inhibitoren handelt.
Diese Frage konnte teilweise durch die nachfolgend präsentierte CANVAS-Studie beantwortet werden. In dieser Studie wurden die kardiovaskulären Effekte von Canagliflozin untersucht. Im Vergleich zu Empagliflozin handelt es sich bei Canagliflozin um einen weniger selektiven SGLT2-Inhibitor. In diese Studie wurden zu etwa zwei Dritteln Patienten, die bereits ein kardiovaskuläres Ereignis durchgemacht hatten bzw. an manifester Atherosklerose litten, und zu einem Drittel Patienten mit besonders hohem kardiovaskulärem Risiko eingeschlossen.3 Die Rate an Ereignissen entsprechend dem primären Endpunkt, der sich gleich wie in der EMPA-REG-Outcome-Studie aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall zusammensetzte, war in der mit Canagliflozin behandelten Gruppe signifikant niedriger. Die Gesamtmortalität, die als zweiter Endpunkt vordefiniert war, konnte nicht signifikant gesenkt werden, aufgrund der vorab festgelegten Abfolge der statistischen Analyse konnten die weiteren sekundären Endpunkte nicht mehr statistisch evaluiert werden. Trotzdem ließ sich auch in der CANVAS-Studie ein positiver Effekt hinsichtlich der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz erkennen. Im Gegensatz zur EMPAREG- Outcome-Studie zeigte sich in der CANVAS-Studie eine erhöhte Amputationsrate im Behandlungsarm, betroffen waren vor allem Patienten mit vorbestehender peripherer arterieller Verschlusserkrankung bzw. diabetischem Fußsyndrom.
Rezent wurden die Ergebnisse der DECLARE- Studie publiziert, in der der selektive SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin hinsichtlich kardiovaskulärer Sicherheit getestet wurde. In dieser Studie hatten 40,6% bereits eine manifeste Atherosklerose, die anderen Studienteilnehmer wiesen ein hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Im vordefinierten primären Endpunkt wiederum, bestehend aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall, konnte keine Überlegenheit von Dapagliflozin nachgewiesen, sondern nur kardiovaskuläre Sicherheit gezeigt werden. Die Rate an Ereignissen gemäß dem koprimären Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz war in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe signifikant niedriger als in der mit dem „standard of care“ behandelten Gruppe. Dies erklärt sich durch eine verminderte Hospitalisierungsrate aufgrund einer Herzinsuffizienz, nicht aber durch eine Mortalitätsreduktion. Hinsichtlich Gesamtmortalität zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen.4
Eine rezent publizierte Metaanalyse der 3 besprochenen Outcome Trials ergab, dass SGLT2-Inhibitoren im Sinne eines Klasseneffekts signifikant zu einer Reduktion des kardiovaskulären Todes oder der Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz führen und nephroprotektiv wirken. Diese Klasseneffekte sind unabhängig davon, ob beim behandelten Patienten schon ein kardiovaskuläres Ereignis vorlag oder nicht.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Nach dem eher enttäuschenden Resultat der ELIXA-Studie, die zwar kardiovaskuläre Sicherheit, aber keinen Vorteil einer Lixisenatid-Therapie nach akutem Koronarsyndrom zeigen konnte,5 konnte in der LEADER-Studie erstmalig ein kardiovaskulärer Zusatznutzen eines GLP- 1-Rezeptor-Agonisten (RA) in einer Outcome- Studie gezeigt werden. In dieser Studie wurde der Effekt von Liraglutid (gleich wie in den anderen genannten Outcome-Studien als Add-on-Therapie) im Vergleich zu einer „Standard of care“- Therapie untersucht. Mehr als 80% hatten bereits eine manifeste Atherosklerose, die restlichen Studienteilnehmer wiesen ein hohes kardiovaskuläres Risiko auf.6 Ereignisse gemäß dem primären Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall, ebenso wie die kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität waren in der mit Liraglutid therapierten Patientengruppe signifikant geringer als im Placeboarm. Kein signifikanter Unterschied zeigte sich in Bezug auf nicht tödlichen Myokardinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall und Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz.
Zeitgleich mit der LEADER-Studie wurde die SUSTAIN-6-Studie präsentiert, in der die kardiovaskuläre Sicherheit von Semaglutid, einem einmal wöchentlich zu verabreichenden lang wirksamen GLP-1-RA, untersucht wurde. Das Studiendesign unterschied sich nicht wesentlich von jenem der LEADER-Studie. Auch in dieser Studie lag der Anteil an Patienten mit manifester Atherosklerose bzw. durchgemachtem kardiovaskulärem Ereignis bei über 80%. Hinsichtlich des primären Endpunktes (3-MACE) zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von Semaglutid, allerdings war die kardiovaskuläre Mortalität in dieser nur sehr kurz dauernden und kleineren Studie nicht unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen. Bemerkenswerterweise zeigte sich jedoch, dass eine Semaglutid- Behandlung bei dieser Studienpopulation zu einer signifikanten Verringerung der Zahl der nicht tödlichen Schlaganfälle führte.7 In einer weiteren kardiovaskulären Outcome-Studie wurde der Effekt von Exenatid LAR einmal wöchentlich untersucht, auch in dieser Studie war der Anteil an Patienten mit bereits manifester kardiovaskulärer Vorerkrankung mit über 70% hoch. Der primäre Endpunkt, der gleich wie in den zuvor genannten Studien gewählt war, unterschied sich knapp nicht signifikant zwischen den Gruppen, sodass für Exenatid LAR zwar eine kardiovaskuläre Sicherheit, aber keine Überlegenheit gezeigt werden konnte.8 Die Ergebnisse der REWIND-Studie, der Studie zum kardiovaskulären Outcome von Dulaglutid, sind noch ausständig, die Präsentation soll im Rahmen der Scientific Sessions der American Diabetes Association im Juni 2019 erfolgen.