Informationen zum Kurs

Kurstitel
„DNA mismatch repair“ und Mikrosatelliteninstabilität: Testmethoden

Typ des eLearnings:
Print eLearning ohne Fax-Antworten

Autoren, Kursleitung
Dr. Felicitas Oberndorfer
Prof. DDr. Leonhard Müllauer
Institut für Pathologie
Medizinische Universität Wien

Lehrziel
Die Fortbildung befasst sich mit Testmethoden von "DNA mismatch repair"(MMR)-Genen und Mikrosatelliteninstabilität. Der Nachweis eines MMR-Defektes und/oder einer Mikrosatelliteninstabilität dient der Identifikation von Patienten, welche von einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie profitieren können und von Patienten mit Lynch-Tumor-Syndrom.

Fachbereich
Klinische Pathologie und Molekularpathologie

Lecture Board
Dr. Prim. Univ.-Prof. Dr. Sigurd Lax
Dr. Univ.-Prof. Gerald Höfler

DFP-Punkte
Für die richtige Beantwortung der Multiple-Choice-Fragen im Anschluss an den Fachartikel wird 1 Punkte für das Diplom-Fortbildungs-Programm der Österreichischen Ärztekammer zuerkannt

Ärztlicher Fortbildungsanbieter
Österreichische Gesellschaft für Klinische Pathologie und Molekularpathologie/IAP Austria

Organisation
Service-Provider: Universimed Cross Media Content GmbH

Bedienungshinweise
Siehe Anleitung

Kosten
Dieser Kurs wird kostenlos zur Verfügung gestellt.

Offenlegungsstatement
Alle Vortragenden/Mitwirkenden für Inhalte dieses Kurses wurden aufgefordert, potenzielle Interessenkonflikte offenzulegen, die eine Beeinflussung der Lehrinhalte verursachen könnten

Sponsoring
kein Sponsor

Gültig bis: Juli 2022

„DNA mismatch repair“ und Mikrosatelliteninstabilität: Testmethoden

Der Verlust von „DNA mismatch repair“(MMR)-Proteinen führt zu einer Akkumulation von Mutationen im Genom, insbesondere in repetitiven DNA-Sequenzen, den sogenannten Mikrosatelliten.1 Der Nachweis eines MMR-Defektes und/oder einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) dient der Identifikation von Patienten, welche von einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie profitieren, und von Personen mit dem erblichen Lynch-Tumor-Syndrom.2, 3

KEYPOINTS

  • Die Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 sind an der Reparatur („mismatch repair“) von fehlerhaften Basenpaarungen, Insertionen und Deletionen bei der DNA-Replikation während der Zellteilung beteiligt.
  • Ein Verlust eines der „Mismatch repair“(MMR)-Proteine führt zur Akkumulation von Mutationen im Genom, insbesondere in repetitiven Sequenzen wie den Mikrosatelliten, und begünstigt damit die maligne Transformation von Zellen.
  • Ein MMR-Defekt kann nur in Tumorzellen (somatisch) vorliegen oder seltener auf einer pathogenen Keimbahn-DNASequenzvariante eines MMRGens beruhen (Lynch-Syndrom).
  • Tumoren mit einem MMR-Defekt und konsekutiver Mikrosatelliteninstabilität (MSI) sprechen häufig auf Immuncheckpoint- Inhibitor-Therapie an.

„DNA mismatch repair“

Während der Teilung einer Zelle passieren bei der DNA-Replikation ca. 100 000 Fehler durch Einbau falscher Nukleotide („mismatch“) sowie Insertionen und Deletionen.1 Zellen weisen ein komplexes System interagierender Proteine zur Detektion und Reparatur der fehlerhaft replizierten DNA auf. In menschlichen Zellen sind an dem Prozess unter anderem die MMR-Proteine MutL Homolog 1 (MLH1), MutS Homolog 2 (MSH2), MutS Homolog 6 (MSH6) und „postmeiotic segregation increased 2“ (PMS2) beteiligt. Sie erkennen „mismatches“, rekrutieren andere DNA-Reparaturproteine sowie DNA-Polymerase und -Ligase zum Ort des DNADefektes und wirken bei der DNA-Reparatur mit.
Ein Verlust eines „Mismatch repair“( MMR)-Proteins kann in Tumorzellen durch eine epigenetische Stilllegung von MLH1 und/oder eine Mutation in einem der MMR-Gene entstehen. Ein Defekt in einem der MMR-Proteine kann jedoch auch durch eine pathogene DNA-Sequenzvariante in der Keimbahn bedingt sein und die Ursache für das Lynch-Syndrom bzw. das hereditäre nicht Polyposis-assoziierte kolorektale Karzinom („hereditary nonpolyposis colorectal cancer“, HNPCC) darstellen.3 Die am häufigsten mit einem Lynch-Syndrom assoziierten Tumoren sind das Kolon- und Endometriumkarzinom (jeweils 2–4% der Fälle) sowie Tumoren des oberen Harntraktes und das Magenkarzinom.4–6 Allerdings machen diese Tumorentitäten nur ca. 50% aller mit Lynch-Syndrom assoziierten Neoplasien aus.7, 8 In 70–90% sind beim Lynch-Syndrom pathogene Sequenzvarianten in MLH1 und MSH2 vorhanden, seltener in MSH6, PMS2 oder „epithelial cell adhesion molecule“ (EPCAM). Insgesamt sind jedoch die nur in Tumorzellen auftretenden sporadischen MMR-Defekte, zumindest beim Kolon- und Endometriumkarzinom, circa 8- bis 10-mal häufiger als hereditäre MMR-Keimbahndefekte.

Hypermutation und Mikrosatelliteninstabilität

Die Folge eines MMR-Defektes ist die Akkumulation von Mutationen im Genom, wodurch es zur malignen Transformation von Zellen kommen kann. Die Mutationen sind über das gesamte Genom verteilt, allerdings treten Mutationen besonders häufig in Mikrosatelliten auf. Diese sind 10- bis 60-fache Wiederholungen von kurzen Sequenzen aus 1–6 Nukleotiden (Abb. 1). Mikrosatelliten sind im gesamten Genom in Intron- und Exonregionen sowie 5‘- und 3‘-nichttranslatierten Regionen verteilt und besonders anfällig für das Auftreten von Mutationen während der DNA-Replikation. Die Ansammlung von Mutationen in Mikrosatelliten resultiert in Mikrosatelliten unterschiedlicher Länge, einem Zustand, der als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet wird.

Warum sollen ein MMR-Defekt und/ oder eine dadurch verursachte MSI bestimmt werden?

Der Nachweis eines MMR-Defektes und/oder einer MSI ermöglicht die Identifikation von Patienten mit Lynch-Syndrom und damit eine Früherkennung von Tumoren, insbesondere bei Verwandten, welche auch die pathogene MMR-Genvariante in der Keimbahn aufweisen.8, 9 Ferner sind Tumoren mit einer MSI häufig empfindlich gegenüber Immuncheckpoint- Inhibitor-Therapien.10 Dies ist bedingt durch die hohe Mutationslast und die damit gesteigerte Ausbildung von Neoantigenen, welche vom Immunsystem als fremd erkannt werden. Zusätzlich ist es möglich, bei einem Kolonkarzinom mit MSI im Stadium II und der damit assoziierten guten Prognose von einer adjuvanten Chemotherapie Abstand zu nehmen.11 Weiters kann der MSI-Status in ein Tumorgrading einfließen, wenngleich sich dieses „molekulare Grading“ nicht allgemein durchgesetzt hat. Ein Tumor mit hoher MSI kann wegen des oft klinisch günstigen Verlaufes trotz histologisch niedriger Differenzierung (G3) als „Low grade“-Tumor klassifiziert werden.

Zum Test >>
(Weiterleitung auf www.meindfp.at)