Informationen zum Kurs

Kurstitel
Neuromodulation in der Neurorehabilitation nach Schlaganfall

Autoren, Kursleitung
Assoc. Prof. Dipl.-Ing. Dr. Stefan Golaszewski
Universitätsklinik für Neurologe, Neurologische Intensivmedizin und Neurorehabilitation
Universitätsklinikum Salzburg
E-Mail: s.golaszewski@salk.at

Mag. Vanessa Frey
Universitätsklinik für Neurologe, Neurologische Intensivmedizin und Neurorehabilitation
Universitätsklinikum Salzburg
E-Mail: v.frey@salk.at

Lehrziel
In der Neurorehabilitation wird zunehmend die große Bedeutung der Neuromodulation durch nicht invasive Hirnstimulation zur Verbesserung des Outcomes klar, welche sich zu einer vielversprechenden adjuvanten Intervention in Kombination mit spezifischer sensorimotorischer und kognitiver Therapie entwickelt. Dieser Kurs fasst den aktuellen Wissensstand zusammen.

Fachbereich
Neurologie

Lecture Board
Prim. Dr. Gerald Pichler, Graz
Prim. Assoc. Prof. PD Dr. Walter Struhal, Tulln

DFP-Punkte
Für die richtige Beantwortung der Multiple-Choice-Fragen im Anschluss an den Fachartikel wird 2 Punkte für das Diplom-Fortbildungs-Programm der Österreichischen Ärztekammer zuerkannt

Ärztlicher Fortbildungsanbieter
Universitätsklinik für Neurologie der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität

Organisation
Service-Provider: Universimed Cross Media Content GmbH in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Diabetes Gesellschaft

Bedienungshinweise
Siehe Anleitung

Kosten
Dieser Kurs wird kostenlos zur Verfügung gestellt.

Offenlegungsstatement
Alle Vortragenden/Mitwirkenden für Inhalte dieses Kurses wurden aufgefordert, potenzielle Interessenkonflikte offenzulegen, die eine Beeinflussung der Lehrinhalte verursachen könnten

Sponsoring
kein Sponsor

Gültig bis: Juli 2022

Neuromodulation in der Neurorehabilitation nach Schlaganfall

In der Neurorehabilitation wird zunehmend die große Bedeutung der Neuromodulation durch nicht invasive Hirnstimulation zur Verbesserung des Outcomes klar, welche sich zu einer vielversprechenden adjuvanten Intervention in Kombination mit spezifischer sensorimotorischer und kognitiver Therapie entwickelt. Insbesondere beim Schlaganfall, der die häufigste neurologische Erkrankung darstellt und an 3. Stelle der Todesstatistik in den Industrieländern steht, hat durch die zunehmend bessere medizinische Versorgung die Sterblichkeit in den letzten 30 Jahren drastisch abgenommen.

Starben 1970 in Österreich jährlich etwa noch 258 von 100 000 Menschen an den Folgen eines Schlaganfalls, so waren es 1998 nur mehr 158 Personen. Die Sterblichkeitsrate hat in diesem Zeitraum um 55,7 % abgenommen, und die Tendenz ist weiter fallend.1 Parallel dazu nehmen chronische Leiden und Behinderung nach einem Schlaganfall in der Bevölkerung zu. Diese Entwicklung führt in der Neurorehabilitation zu einem vermehrten Bedarf an Therapien des Schlaganfalls über die Akutphase hinaus im Subakut- und chronischem Stadium, insbesondere dann, wenn die herkömmliche Rehabilitation des Schlaganfalls zu keinen weiteren Verbesserungen von Behinderungen mehr führt.
Für die Neuromodulation durch nicht invasive Hirnstimulation werden peripher insbesondere elektrische, vibrotaktile und magnetische Stimuli eingesetzt, zentral kommen gegenwärtig repetitive transkranielle magnetische Stimulation und transkranielle elektrische Gleichstromstimulation zur Anwendung. Die eingesetzten physikalischen Stimuli können Aktionspotenziale in neuronalen Strukturen im stimulierten Bereich auslösen, welche dann afferent in den adressierten zentralen neuronalen Strukturen neuromodulatorisch zur Induktion von Neuroplastizität wirken sollen.

Physikalische Stimuli in der Neuromodulation

Periphere elektrische Stimulation
Bei der peripheren (PES) oder afferenten elektrischen Stimulation (AES) werden die Aktionspotenziale über extra- und intrazelluläre Ionenströme, die zu einer Depolarisation der Zellmembran unterhalb der stimulierenden Kathode führen, ausgelöst (siehe Abb. 1).
Die generierten Aktionspotenziale werden dann über Klasse-Ia-, -b- und -II-Fasern der propriozeptiven und epikritischen Sensibilität zum Hinterhorn des Rückenmarks und über die Hinterstränge, die Vorderseitenstränge und über den Kleinhirnseitenstrang zum Hirnstamm, Thalamus, sensorimotorischen Cortex und zum Kleinhirn weitergeleitet. Bei der AES wird als Anode auch ein Elektrohandschuh oder Elektrosocken eingesetzt, was aufgrund der dadurch stimulierten Größe der Hautfläche einen besonders starken neuromodulatorischen Effekt bringen soll.

Periphere vibrotaktile Stimulation
Periphere vibrotaktile Stimulation (PVS) wird über die tiefen Mechanorezeptoren der Haut (besonders Meissner- und Pacini-Rezeptoren) sowie über die Rezeptoren der Tiefensensibilität (Muskelspindeln, Golgi-Organe, Sehnenrezeptoren) transmittiert, welche Frequenz-kodierte Aktionspotenziale für die epikritische und propriozeptive Wahrnehmung des Gehirns erzeugen. Bei der PVS zeigt sich in den „steady-state“ somatosensibel evozierten Potenzialen (SSEP) bei einer Vibrationsfrequenz von circa 25 Hz ein Resonanzphänomen. 2, 3 Ähnliche Resonanzphänomene können im visuellen System (bei circa 10 Hz) und im Bereich des auditorischen Kortex (bei circa 40 Hz) beobachtet werden. Niedrigamplitudige Muskelvibration erhöht die Amplituden der motorisch-evozierten Potenziale (MEP) und verringert die Effektivität der kurzen intrakortikalen Inhibition („short intracortical inhibition, SICI“),4, 5 was für den korrespondierenden sensorimotorischen Kortex eine Fazilitierung bedeutet. Alle diese Ergebnisse geben Evidenz dafür, dass periphere vibrotaktile Stimulation die Aktivität der Neurone in S1 und in benachbarten motorischen Regionen steigert.6

Periphere magnetische Stimulation
Periphere magnetische Stimulation (PMS) wirkt ähnlich wie die AES durch Induktion eines elektrischen Feldes orthogonal auf das magnetische Feld in den stimulierten neuronalen Strukturen entsprechend dem Faraday’schen Gesetz. Dadurch werden elektrisch geladene Teilchen (Ionenströme, Elektronen) abhängig von ihrer Ladung in oder entgegen der Feldrichtung bewegt, was zu Depolarisation oder Hyperpolarisation der Zellmembran führen kann, was wiederum Aktionspotenziale auslösen oder inhibierend wirken kann. Bei der PMS penetriert das angewendete magnetische Feld tiefere Regionen des Muskels, was eine Behandlung von Patienten mit Lähmungen aufgrund von peripheren und zentralen Läsionen des Nervensystems empfiehlt. Gallasch und Kollegen applizierten repetitive PMS (rPMS) mit 25 Hz (15000 Pulse) an den Unterarmflexoren der rechten Hand und vergrößerten so die MEP-Amplituden bei einer nachfolgenden diagnostischen transkraniellen Magnetstimulation bei Probanden. Dieser Effekt hielt über eine Stunde an und lässt damit auf lang anhaltende neuroplastische Veränderungen durch die rPMS schließen.7

Repetitive transkranielle Magnetstimulation
Für die repetitivetranskranielle Magnetstimulation (rTMS) können biophysikalische Mechanismen wie bei der peripheren magnetischen Stimulation angenommen werden. RTMS mit niedriger Frequenz (≤ 1 Hz) supprimiert die kortikospinale Erregbarkeit über eine Induktion GABAerger Aktivität mit Induktion von „long-term depression“ (LTD), hochfrequente rTMS (≥ 5 Hz) hingegen erhöht die kortikospinale Erregbarkeit über eine Induktion glutamaterger Aktivität mit Induktion von Longterm Potentiation (LTP) im stimulierten Kortexareal. Bei der Doppelpuls- oder „Paired pulse“-TMS (PP-TMS) werden nicht einzelne Stimuli, sondern feste Stimuluspaare repetitiv verabreicht. Das Intervall zwischen dem ersten und dem zweiten Stimulus des Stimuluspaares (Interstimulusintervall, ISI) bestimmt den hemmenden oder bahnenden Einfluss der PP-TMS. Bei einem ISI < 10 ms wird die kortikospinale Erregbarkeit reduziert, bei einem ISI ≥ 10 ms wird die kortikospinale Erregbarkeit erhöht. Ein spezifisches Protokoll der rTMS, die Theta-Burst-Stimulation (TBS), wendet burstartige Salven von Stimuli an, die über wenige Sekunden verabreicht werden. Alle 200 ms wird dabei je eine Dreiersalve mit einem ISI von 20 ms verabreicht. Der hemmende oder bahnende Effekt auf die kortikospinale Erregbarkeit hängt davon ab, ob die TMS als kontinuierliche Serie gegeben wird (kontinuierliche TBS, cTBS), welche hemmend auf die kortikospinale Erregbarkeit wirkt, oder ob diese Serie für einige Sekunden wiederholt unterbrochen wird (intermittierende TBS, iTBS) mit einem bahnenden Effekt auf die kortikospinale Erregbarkeit. Bei der paarig assoziierten Stimulation (PAS) werden ein peripherer Nerv und das korrespondierende Kortexareal in einem fixen zeitlichen Abstand stimuliert. Der hemmende oder bahnende Effekt auf die kortikospinale Erregbarkeit wird durch das Interstimulusintervall zwischen der konditionierenden elektrischen Stimulation (z. B. am Nervus medianus) und einem TMS-Einzelpuls auf das korrespondierende Kortexareal (z. B. kontralaterales primäres motorisches Handareal) bestimmt. Erfolgt die Stimulation des N. medianus 10 ms vor der TMS, führt die repetitive PAS (z. B. 90 gepaarte Stimuli mit einer Wiederholfrequenz von 0,05 Hz) zu einer Hemmung der kortikospinalen Erregbarkeit, bei einem ISI von 25 ms wird die kortikospinale Erregbarkeit wiederum gebahnt. Einen Überblick über die gegenwärtig zur Anwendung kommenden rTMS-Protokolle in der Neuromodulation gibt Abbildung 2.

Transkranielle Gleichstromstimulation
Die transkranielle Gleichstromstimulation („transcranial direct current stimulation“, tDCS) moduliert die Erregbarkeit des Kortex durch die Anwendung von konstantem Strom mit niedriger Stromstärke (1 bis 2 mA) über zwei große Elektroden auf der Kopfhaut. Es werden zwei Formen der Stimulation unterschieden: die anodale tDCS (atDCS) mit einem Stromfluss von der Anode (+) zur Kathode (–) und die kathodale tDCS (ctDCS) mit umgekehrtem Stromfluss (Abb. 3). Die anodale Stimulation wirkt bahnend und die kathodale Stimulation hemmend auf die kortikospinale Erregbarkeit (Abb. 3).

Mechanismen der Neuroplastizität

Oben beschriebene Stimuli können in neuronalen Strukturen Aktionspotenziale auslösen, die bei repetitiver Anwendung zum Eintreffen von Serien von Aktionspotentialen an den Synapsen der stimulierten afferenten Bahnen führen. Diese Serien von Aktionspotenzialen können wiederum an den Synapsen neuroplastische Veränderungen in unterschiedlichen zeitlichen Dimensionen induzieren.

Short-term-Plastizität
Short-term-Plastizität in der zeitlichen Größenordnung von Millisekunden bis ein paar Minuten beruht auf Änderungen in der präsynaptischen Neurotransmitter- Ausschüttung. Wenn ein Aktionspotenzial am präsynaptischen Terminal eintrifft, führt das zu einer transienten Veränderung in der postsynaptischen intrazellulären Kalziumkonzentration. Wenn nun präsynaptisch zwei Stimuli innerhalb eines kurzen ISI appliziert werden, ist die Antwort auf den zweiten Reiz bei kurzen ISI (< 10 ms) abgeschwächt und bei längeren ISI (> 10 ms) erhöht. Die Depression an der Synapse durch den Doppelpuls resultiert möglicherweise aus einer Inaktivierung des spannungsabhängigen Natrium- oder Kalzium-Kanals oder aus einer transienten Depletion der synaptischen Vesikel. Bei längeren Interstimulusintervallen (> 10 ms) tritt als Antwort auf den ersten Stimulus wiederum ein Kalziumeinstrom in den postsynaptischen Terminal ein, wobei dann infolge des ersten Stimulus „residuelles“ Kalzium2+ vom ersten Aktionspotenzial kombiniert mit dem Kalium2+-Influx während des zweiten Aktionspotenzials zu einer weiteren nichtlinearen Depolarisierung führt, welche dann substanzielle Fazilitierung zur Folge hat. Ob eine Synapse Fazilitation oder Depression bei der Doppelpulsstimulation zeigt, hängt von ihrem initialen Zustand und ihrer rezenten Geschichte der Aktivierung ab.
Länger andauernde Formen der Shortterm- Plastizität werden nach repetitiver oder tetanischer Stimulation von Synapsen mit prolongierten (circa 200 ms bis 5 s) Serien von Stimuli bei hohen Frequenzen (10 bis 200 Hz) beobachtet, welche als Augmentation beziehungsweise posttetanische Potenzierung bezeichnet werden. Bei der Augmentation kommt es zu einer Erhöhung der Transmitterausschüttung aus den präsynaptischen Vesikeln im Bereich von Sekunden, bei der posttetanischen Potenzierung dauert die Erhöhung der Transmitterausschüttung noch einige Minuten nach Ende der Einwirkung des repetitiven physikalischen Stimulus an. Durch die Shortterm- Plastizität kann die Stärke der Kommunikation zwischen Paaren von Neuronen modifiziert werden.8

„Long-term potentiation“/„long-term depression“
Bei der „Long-term potentiation“ (LTP) kommt es durch repetitive physikalische Stimuli präsynaptisch durch Glutamatausschüttung am postsynaptischen AMPA(„α- amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid“)-Rezeptor zum Einstrom von Na+-Ionen, was zur Depolarisierung der postsynaptischen Membran führt. Wird das Membranpotenzial dabei bis zu einem kritischen Wert depolarisiert, kann dadurch die Blockade des spannungsabhängigen postsynaptischen N-Methyl-DAspartat( NMDA)-Rezeptors durch Mg2+- Ionen aufgehoben werden, was zu einem massiven Einstrom von Ca2+- und Na+-Ionen in den postsynaptischen dendritischen Fortsatz führt. Der darauffolgende Anstieg des intrazellulären Ca2+ triggert dann die zellulären Mechanismen der LTP. Weiterhin gibt es neurobiologische Hinweise dafür, dass bei der LTP noch eine Änderung der AMPA-Rezeptorfunktion und eine Erhöhung der Anzahl der AMPA-Rezeptoren sowie ein Anstieg der Wahrscheinlichkeit der Ausschüttung von Glutamat aus den präsynaptischen Vesikeln eine Rolle spielen. Ein weiterer fundamentaler Mechanismus der längerfristigen Neuroplastizität scheint die Transformation von sogenannten „stillen Synapsen“ in funktionell aktive Synapsen („silent synapse hypothesis“) zu sein.9 Diese besagt, dass einige Synapsen nur NMDA-Rezeptoren und andere AMPAund NMDA-Rezeptoren exprimieren. Synapsen mit nur NMDA-Rezeptoren sind bei Ruhemembranpotenzial-Bedingungen funktionell still und geben keinen Response, wenn Glutamat präsynaptisch ausgeschüttet wird. LTP an solchen stillen Synapsen kann jedoch auftreten durch eine schnelle Exprimierung von AMPA-Rezeptoren.
LTD scheint kontroverse Prozesse zu beinhalten, wie etwa die Entfernung oder Endozytose von AMPA-Rezeptoren. LTD wird normalerweise generiert durch prolongierte (3 bis 15 min) niedrigfrequente (1 bis 5 Hz) afferente elektrische Stimulation. LTD kann LTP komplett umkehren, ein Prozess, der oft auch Depotentiation genannt wird. Die Triggerung von LTD erfordert ebenso eine Aktivierung der NMDA- Rezeptoren und einen Anstieg der postsynaptischen Kalziumkonzentration.10, 11 Die spezifischen Eigenschaften des intrazellulären Kalziumsignals scheinen zu diktieren, ob LTP oder LTD generiert wird. LTD erfordert einen moderaten Anstieg des postsynaptischen intrazellulären Kalziums12 und LTP einen starken Anstieg jenseits einer kritischen Schwelle.13 Möglicherweise ist auch die zeitliche Charakteristik dieses intrazellulären Kalziumsignals wichtig.

Strukturelle Neuroplastizität
LTP- und LTD-Mechanismen können in der weiteren Folge ein Wachsen neuer Synapsen und ein „Ausästeln“ von präexistierenden Synapsen und postsynaptischen dendritischen Fortsätzen induzieren, was im Nervensystem zu nachhaltigen neuroplastischen Veränderungen über Wochen, Monate und Jahre führen kann („synaptic sprouting“). Diese strukturellen neuroplastischen Veränderungen können dann bei entsprechender Nutzung dieses neuen „ Wirings“ dauerhaft im Nervensystem aufrechterhalten werden, mit einer dauerhaften Restitution der beeinträchtigten Funktion.