Systemische Therapie

 

Immuntherapie

 

Rationale: Lange Zeit galt eine medikamentöse Stimulierung des Immunsystems als einzige wirksame Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Die Rationale für eine besondere Empfänglichkeit dieses Tumors für Immuntherapie ist multifaktoriell: Zum einen wurde beobachtet, dass Patienten unter immunsuppressiver Therapie häufiger Nierenzellkarzinome entwickeln, sodass man davon ausging, dass dieser Tumor besonders leicht bei einem kompromittierten Immunsystem entsteht. Daraus wurde geschlossen, dass eine medikamentöse Stimulierung des Immunsystems auch beim nicht-immunsupprimierten Patienten eine gewisse Effektivität haben müsste. Einen weiteren Hinweis für dieses Konzept lieferte die Erkenntnis, das Nierenzellkarzinome sehr stark lymphozytär infiltriert sind, sodass auch hier wieder Hinweise für eine Beteiligung des Immunsystem an der Entstehung und damit auch Beeinflussbarkeit dieses Tumors gegeben sind.

 

Häufiger als bei anderen Tumoren kommt es auch beim Nierenzellkarzinom - wenngleich insgesamt dennoch selten - zu Spontanremissionen, was ebenfalls als Hinweis für eine starke Beeinflussbarkeit durch das Immunsystem interpretiert wurde. Das Phänomen der Spontanremission dürfte sich in erster Linie auf Situationen beziehen, wo es nach palliativer Nephrektomie zu einer Remission von Lungenmetastasen kam. Ein weiterer Grund für die Etablierung von Immuntherapie bei dieser Erkrankung war wohl auch die Tatsache, dass klassische onkologische Therapien wie Chemotherapien und Strahlentherapie sich als weitgehend unwirksam herausgestellt haben und daher auch keine andere Therapie zur Verfügung stand.

 

Wirkmodus, Ergebnisse
Immuntherapie beim Nierenzellkarzinom umfasst vor allem die Anwendung von Interferon-alpha und Interleukin-2. Das mediane Ansprechen dieser Therapiekombination liegt bei 13%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 6 und das mediane Gesamtüberleben bei 15 Monaten. Interferon-alpha wirkt antimitotisch, antiproliferativ, antiangiogenetisch und verstärkt die Expression von MHC-Klasse-I-Antigenen auf der Zelloberfläche. Interleukin-2 fördert die Proliferation, das Wachstum und die Differenzierung von immunologischen Effektorzellen sowie die Zytokinsekretion. Diese unterschiedlichen Wirkmechanismen beider Substanzen wirken in vitro synergistisch. Dass auch in vivo ein Synergismus vorherrschen könnte, geht aus einer randomisierten Studie von Negrier und Kollegen hervor, die letztlich dazu geführt hat, dass diese Kombination lange Zeit als „Standard of Care“ empfohlen wurde.

 

In dieser 3-armigen Studie wurde Interferon-alpha mit Interleukin-2 und der Kombination aus beiden verglichen. Dabei zeigten sich signifikante Unterschiede bezüglich Remissionsraten (6,5%, 7,5%, 18,6%) und progressionsfreiem Überleben (1 Jahr progressionsfrei: 15%, 12%, 20%, p=0,01), wenngleich das Gesamtüberleben unabhängig vom Studienarm war. Ein wichtiger Aspekt in der Anwendung von Immuntherapie ist auch die gewählte Interleukin-2-Dosis. Wenngleich hoch dosiertes Interleukin-2 extrem problematisch in der Anwendung ist, muss erwähnt werden, dass Hochdosis einer niedrigen Dosis deutlich überlegen ist. Dies geht aus 2 randomisierten Studien hervor, die zeigen konnten, dass nicht nur mehr Patienten auf Hochdosis Interleukin-2 ansprechen, sondern zusätzlich die Qualität des Ansprechens besser ist: Patienten, die unter Hochdosis eine komplette Remission erreichten, hatten ein signifikant längeres Überleben als Patienten aus der Niedrigdosis-Gruppe.

 

Die Limitierung dieser Therapie liegt in den enormen Nebenwirkungen: Abgesehen von hohem Fieber, Gliederschmerzen und Schüttelfrost kommt es unter hoch dosiertem Interleukin-2 zu einem Capillary-Leak-Syndrom mit der Folge, dass Patienten viel Volumen in den Extravasalraum verlieren. Folgen sind Blutdruckabfall, Lungenödem, akutes Nierenversagen. Alle Nebenwirkungen sind reversibel, auf einer Normalstation aber kaum behandelbar.

 

Abgesehen von Interferon-alpha wurden auch andere Interferone, zum Beispiel Interferon-gamma, bei dieser Erkrankung untersucht. Letzteres ist aber - zumindest in der Monotherapie - gleich wirkungslos wie ein Placebo. In der Kombination mit Interleukin-2 könnte sich ein klinisch relevanter Synergismus ergeben, jedoch wurde dies noch nicht in einer randomisierten Studie geprüft und die Einzelergebnisse von Phase-II-Studien lassen bislang keinen dramatischen Erfolg erwarten; die Ergebnisse sind vielmehr mit denen einer alleinigen Interleukin-2-Therapie vergleichbar.
Immuntherapie sollte heute aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen und des geringen generellen Benefits nur bei ausgesuchten Patienten zur Anwendung kommen. Untersuchungen zeigen, dass ein Ansprechen auf diese Therapieform dann zu erwarten ist, wenn folgende Konstellation vorliegt: klarzelliges Karzinom, über 50% Alveolar-Anteile, keine papillären und granulären Anteile, über 80% Expression von Carbonic-Anhydrase IX, erfolgte Nephrektomie. Im Fall einer solchen Konstellation liegt die Ansprechwahrscheinlichkeit bei 40%.

 

 
Adoptive Immuntherapie:

 

Darunter wird das Gewinnen immunologischer Effektorzellen aus Blut oder Tumor verstanden, die ex vivo expandiert, stimuliert werden und in der Folge dem Patienten wieder injiziert oder infundiert werden. Dieses Verfahren hatte zunächst große Aufmerksamkeit erregt, weil es besonders elegant und zum damaligen Zeitpunkt auch wirksam erschien. Leider sind bis jetzt die Ergebnisse randomisierter Studien enttäuschend und heute werden die Erfolge dieser Therapien eher als Resultat des konkomitierend verabreichten Interleukin-2 interpretiert. Lediglich in der adjuvanten Situation scheint nach einer Untersuchung von Jocham eine Therapie mit dendritischen Zellen als Vorbeugung gegen ein Rezidiv oder Fernmetastasen von Nutzen zu sein.

 

 
Chemotherapie:

 

Metaanalysen zufolge sind Chemotherapien beim Nierenzellkarzinom wirkungslos. Eine Ausnahme stellt das Ductus-Bellini-Karzinom dar, welches auf Chemotherapien, die beim Urothelkarzinom zur Anwendung kommen, gelegentlich gutes Ansprechen ermöglicht.

 

 
Chemo-Immuntherapie:

 

Dieses Therapieprinzip basiert auf der Vorstellung eines Synergismus zwischen Chemotherapie und Immuntherapie. Nachdem einige Phase-II-Studien Ansprechraten von bis zu 48% ergeben hatten – was für das Nierenzellkarzinom als sehr hoch einzustufen ist - wurde dieses Konzept immer wieder von anderen Autoren aufgenommen. Leider sind Ergebnisse dieser Art jedoch nur selten reproduzierbar gewesen, sodass der Stellenwert einer kombinierten Chemo-Immuntherapie lange Zeit unklar blieb.

 

Eine von Negrier und Kollegen durchgeführte randomisierte Studie erbrachte hier schließlich eindeutige Ergebnisse. Die Autoren verglichen Immuntherapien, bestehend aus Interferon-alpha mit oder ohne 5-Fluorouracil. Hierbei zeigte sich weder beim Ansprechen noch beim progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben ein Unterschied zwischen den Gruppen, jedoch eine deutlich höhere Toxizität für die Gruppe von Patienten mit kombinierter Chemo-Immuntherapie. Aufgrund dieser Ergebnisse kann eine solche auf 5-Fluorouracil basierende Chemo-Immuntherapie nicht mehr empfohlen werden.

 

Unklar ist noch der Stellenwert von oralem Capecitabine, einem 5-Fluorouracil-Produkt, in Kombination mit Immuntherapie. Die Rationale für die Anwendung von Capecitabine besteht darin, dass das Nierenzellkarzinom reich an Thymidinphosphorylase ist, jenem Enzym, das erforderlich ist, um aus Capecitabine den aktiven Metaboliten 5-FU zu bekommen. Dies ist derzeit Gegenstand einer randomisierten klinischen Studie.

 

Vitamin A:
Die Rationale in der Anwendung von hochdosierter 13-Cis-Retinolsäure liegt in der Beobachtung, dass diese Substanz in vitro den antiproliferativen Effekt von Interferon-alpha steigert. Während die Monotherapie wenig wirksam erscheint, ist die kombinierte Anwendung tatsächlich interessant: In einer randomisierten Studie von Nina Aass wurde eine alleinige Interferon-alpha-Therapie mit einer Kombination aus Interferon-alpha und 13-Cis-Retinolsäure verglichen. Hierbei zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (5,1 versus 3,4 Monate, p=0,0008) und des Gesamtüberlebens (17,3 versus 13,2 Monate, p=0,048).

 

 
Neue, moderne Therapiestrategien:

 

Mit Entwicklung moderner, zielgerichteter Therapien wie Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Inhibitoren von Signaltransduktionskaskaden usw. haben sich die Ergebnisse der Behandlung onkologischer Erkrankungen in den letzten Jahren deutlich verbessert. Die Rationale für das Funktionieren dieses Konzeptes beim Nierenzellkarzinom basiert auf einem besseren Verständnis des zugrundeliegenden genetischen Defektes dieser Erkrankung.

 

Das Nierenzellkarzinom wird heute nicht mehr als einheitliche Erkrankung angesehen, sondern vielmehr als eine Gruppe von Tumoren verschiedenen epithelialen Ursprunges mit unterschiedlicher Morphologie und unterschiedlichen zugrundeliegenden genetischen Defekten (Tabelle 3). Mit über 75% ist das klarzellige Karzinom der häufigste Typ. Dieser ist durch einen Defekt des VHL-Gens gekennzeichnet. Bei ausreichender Sauerstoffsituation bzw. bei intaktem VHL-Gen lagert sich das Proteinprodukt von VHL, pVHL an ein Hydroxylprolin vom Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF-alpha) an, einem intrazellulären Protein, welches eine Rolle in der Transkription Hypoxie-induzierbarer Gene spielt. Nach Ubiquitin-Anlagerung kommt es zur Degradation von HIF-alpha im Proteasom. Im Falle von Hypoxie oder nicht intaktem VHL-Gen bleibt dieser Prozess aus, HIF-alpha dimerisiert mit HIF-beta und transloziert in den Zellkern, wo es zur Transkription Hypoxie-induzierbarer Gene kommt. Diese Gene kodieren für Proteine, welche essentiell für die Tumorzellfunktion sind, wie zum Beispiel VEGF (Vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet derived growth fator), CAIX (Carbonic-Anhydrase IX), TGF-alpha (transforming growth factor) usw. Die Signalübertragung dieser Wachstumsfaktoren erfolgt über Oberflächenrezeptoren.

 

Neue Substanzen haben nun zum Ziel, die HIF-alpha-induzierte Expression von Wachstumsfaktoren und die Expression von deren Rezeptoren zu verhindern. Dies kann je nach zur Anwendung kommender Substanz an verschiedenen Orten erfolgen. Tabelle 4 zeigt Beispiele für solche Substanzen und ihre jeweiligen Orte der Intervention.
Viele dieser Substanzen sind bereits klinisch beim metastasierten Nierenzellkarzinom mit unterschiedlichem Erfolg zur Anwendung gekommen.

 

Tabelle 4: Orte der Intervention von Substanzen, die gegen VHL-regulierte Proteine gerichtet sind und eine HIF-alpha-Akkumulierung inhibieren

Agens	Wirkmechanismus	Ziel
Anti-VEGF-AB	mAB	VEGF
VEGF trap	Fc immunoglobulin-receptor trapping	VEGFR1+2
SU11248 (Sunitinib Malat)	TKI	VEGFR1-3, PFGFR-αβ, Flt-3, c-Kit
BAY 43-9006	TKI + Inhibitor des Ras/Raf- Signaltransduktions-Pathways	VEGFR2, PDGFR-β, KIT, FLT-3, Raf-Kinase
STI-571 (Gleevec)	TKI	C-kit, PDGFR, Bcr-Abl
PTK787/ZK222584	TKI	VEGFR2, PDGFR
ZD6474	TKI	VEGFR2, EGFR
OSI-774 (Tarceva, Erlotinib)	TKI	EGFR
ZD1839 (Iressa)	TKI	EGFR
C225	MAB	EGFR
ABX-EGF	MAB	EGFR
CCI-779 (Rapamycin ...)	Inhibitor von PI3K-AKT-mTOR- Signaltransduktions-Pathway	mTOR

 

 

Sunitinib:
Sunitinib ist ein „small molecule“, das an der Tyrosinkinase vom VEGF- und PDGF-Rezeptor der Zelle wirksam wird. Durch Inhibition der Phosphorylierung wird das wachstumsfördernde Signal ins Zellinnere unterbunden. Diese Blockade erfolgt nicht nur an der Tumorzelle, sondern auch an der Endothelzelle und am Perizyten, einer Zelle, die die Endothelzelle strukturell unterstützt. Sunitinib wurde zunächst in 2 konsekutiv durchgeführten Phase-II-Studien bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. In der ersten Studie wurden 63 Patienten untersucht. Bei 40% der Patienten konnte eine objektive Remission festgestellt werden, bei weiteren 27% konnte eine Stabilisierung erreicht werden. Die mediane Zeit bis zur Progression konnte betrug 8,7 Monate und das mediane Überleben 16,4 Monate. Diese für das Nierenzellkarzinom ungewöhnlich hohen Ansprechraten konnten in einer konsekutiv durchgeführten Phase-II-Studie wiederholt werden: Hierbei betrug die Ansprechrate 44% und die Stabilisierungsrate 23%.

 

Aufgrund dieser bemerkenswerten Ergebnisse wurde Sunitinib umgehend als Zweitlinientherapie nach Versagen von Immuntherapie bei dieser Erkrankung in den USA zugelassen. Mit großer Spannung wurden nun heuer die Ergebnisse eines direkten Vergleichs von Sunitinib mit Interferon-alpha in der Erstlinientherapie bei Patienten mit günstigem Motzer-Score erwartet. Die Daten dieser Studie wurden beim ASCO 2006 präsentiert: Bereits bei den Remissionsraten zeigten sich signifikante Unterschiede: 37% der Patienten in der Sunitinib-Gruppe zeigten ein objektives Ansprechen, im Vergleich dazu nur 9% der Patienten in der Interferon-Gruppe (p>0.00001). Auch das progressionsfreie Überleben war für die Patienten im Sunitinib-Arm mit median 11 Monaten deutlich länger als für Patienten in der Interferon-Gruppe (median 5 Monate) (p>0.00001). Das mediane Überleben zeigt nach Zensur der Cross-Over Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil für Sunitinibpatienten. Aufgrund dieser Ergebnisse muss Sunitinib als neue Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und günstigem und intermediärem Motzer-Score angesehen werden.

 

Ein weiterer wichtiger Aspekt dieser Substanz ist die orale Bioverfügbarkeit. Die vorgesehene Verabreichungsart ist eine 50mg-Tablette pro Tag über 28 Tage, gefolgt von einer 2-wöchigen Pause.

 

Nebenwirkungen der Therapie umfassen in erster Linie Müdigkeit, wobei diese sehr ausgeprägt sein kann. Bei einigen Patienten kommt es auch ohne vorbestehende Hypertonie zu beträchtlichen Blutdruckanstiegen. Diese werden im Allgemeinen medikamentös sehr gut beherrscht, zu beachten ist aber, dass oftmals in der 2-wöchigen Therapiepause ein völliges Absetzen der antihypertensiven Medikation erforderlich ist. Weiters werden Leuko- und Thrombopenien beobachtet, wobei diese im Allgemeinen nicht so ausgeprägt sind wie bei Chemotherapien. Auch Übelkeit und Erbrechen werden beobachtet, sind aber seltener. Häufig sind auch das Hand-Fuß-Syndrom sowie Diarrhoen. Eine oftmals auftretende Schilddrüsenunterfunktion wird nach heutigem Wissenstand als prädiktiver Wert für Therapieansprechen betrachtet.

 

Interessante Beobachtungen sind auch eine mögliche Gelbfärbung der Haut ohne zugrundeliegenden Ikterus und in seltenen Fällen eine Haardepigmentierung. Diese kommt durch eine Inhibierung des c-KIT zustande, welches bei der Pigmentaufnahme erforderlich ist.

 

Sorafenib:
Sorafenib ist ebenfalls ein oral zu verabreichender Tyrosinkinaseinhibitor für PDGF und VEGF, hat aber zusätzlich eine inhibierende Wirkung auf die Signaltransduktionskaskade des Ras-Raf-Erk-Übertragungsweges durch Inhibition der Serine/Threonin-Kinase Raf. Die Inhibition dieses Signalweges führt auch zu einer Verminderung der intrazellulären HIF-alpha-Akkumulierung, welche nicht nur über VEGF-, sondern auch über TGF-alpha-mediierte Stimuli anfallen kann. Da der Rezeptor für TGF-alpha, EGFR (epidermial growth factor receptor), beim Nierenzellkarzinom sehr stark exprimiert ist, muss man davon ausgehen, dass ein beträchtlicher Anteil des Tumorwachstums auch über diesen Signalweg stimuliert wird. Eine Blockade der nachgeschalteten, intrazellulären Signalwege - in diesem Fall Ras-Raf-Erk - erscheint daher bei dieser Erkrankung besonders interessant. Die genannten Mechanismen von Sorafenib werden nicht nur an der Tumorzelle, sondern auch an der Endothelzelle wirksam – was ähnlich wie bei Sunitinib vielleicht eine Erklärung für das therapeutische Potential dieser Substanz ist.

 

Sorafenib wurde bereits in einer großen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Bei insgesamt 903 Patienten wurde die Wirksamkeit von Sorafenib in einer Dosierung von 400mg 2-mal täglich im Vergleich zu Placebo untersucht. Patienten im Sorafenib arm hatten ein signifikant längeres Progressionsfreies Überleben als Placebo-Patienten, weswegen Sorafenib heute die Referenztherapie nach Versagen von Zytokintherapie darstellt. Die Ansprechraten unter Sorafenib waren zwar vergleichsweise niedrig (10% unter Sorafenib, 2% unter Placebo), jedoch könnte dies auch auf einem Interpretationsproblem des Tumoransprechens beruhen: Bei manchen Patienten wurde im Rahmen der Verlaufskontrollen im CT zystische Veränderungen beobachtet, welche primär als Vergrößerung des Tumors interpretiert wurden. Oftmals hat sich aber herausgestellt, dass es sich dabei um eine zystische Degeneration handelte, sodass eigentlich ein Tumoransprechen vorlag. Aufgrund der Ergebnisse dieser Studie wurde Sorafenib ebenfalls von der FDA zur Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen.
Nebenwirkungen von Sorafenib umfassen vor allem ein „Hand-Foot-Syndrom“, eine schmerzhafte, brennende Rötung der Handflächen und Fußsohlen. Weitere sind Hautausschläge und Diarrhoen.

 

Temsirolimus:
Temsirolimus ist ein mTOR-Inhibitor, ein Enzym, das intrazellulär für die Signalübertragung relevant ist und ebenfalls in die HIF-alpha-Akkumulation involviert ist. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde die Wertigkeit von Temsirolimus im Vergleich zu Interferon-alpha als Erstlinientherapie bei Patienten mit schlechtem Motzer-Score untersucht.

 

Wenngleich die objektive Remission unter einer Temsirolimus-Therapie nicht so unterschiedlich war, muss doch anerkannt werden, dass ein signifikant größerer Anteil von Patienten mit Temsirolimus - im Vergleich zu IFN-alpha - einen klinischen Benefit (Remission und/oder Stabilisierung) von dieser Therapie hatte, der sich auch in einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben (1,9 versus 3,7 Monate, p>0,0001) und Gesamtüberleben (7,3 versus 10,9 Monate, p=0,0069): Dies entspricht einem Überlebensvorteil von 49% von Temsirolimus im Vergleich zu Interferon-alpha. Aufgrund dieser Daten muss Temsirolimus als neue Erstlinientherapie bei Patienten mit ungünstigem Motzer-Score empfohlen werden.

 

Bevacizumab:
Der monoklonale Antikörper Bevacizumab (Avastin) bindet den Wachstumsfaktor VEGF auf Serumebene. Die Folge ist, dass das Wachstumssignal nicht an den VEGF-Rezeptor gelangt und damit auch die intrazelluläre Signalübertragung, welche ihrerseits wieder zur HIF-alpha-Akkumulierung führen würde, inhibiert wird.

 

Beim Nierenzellkarzinom wurde Bevacizumab in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie an 116 Patienten untersucht. Dabei zeigte sich ein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben zwischen der Hochdosis-Gruppe (10mg/kg/q14) und der Placebo-Gruppe (4,8 versus 2,5 Monate, p<0,001). Das objektive Ansprechen in der Hochdosis-Gruppe lag bei 10%, was primär wenig erscheint, aber ebenfalls wie bei Sorafenib auf einem Interpretationsproblem des Ansprechens beruhen könnte. Analysen an dieser Patientengruppe zeigten, dass Patienten unter Hochdosis-Therapie eine - im Vergleich zu Patienten der Niedrigdosis- (3mg/kg) oder Placebo-Gruppe - deutliche Verminderung der Tumorlast haben, wenngleich diese nicht immer die Kriterien für RECIST erreicht. Diese Daten zeigen, dass bei den neuen, zielgerichteten Therapien die gängigen Kriterien zur Erhebung des Tumoransprechens unter Umständen nicht ausreichen oder dass die Evaluierung des Ansprechens bei diesen Therapien etwas später als üblich erfolgen sollte, damit es nicht zu Interpretationsproblemen kommt. In der randomisierten Phase III Studie zur Wirksamkeit einer Bevacizumab-Interferon-alpha Kombination versus Interferon-alpha allein als Erstlinientherapie wurde eine signifikante Verbesserung der objektiven Remissionsraten (31 versus 13%) sowie eine signifikante Verbesserung des Progressions-freien Überleben gezeigt (10,2 versus 5,4 Monate). (Escudier et al, Lancet 2007). Diese Kombination ist daher wie auch Sunitinib eine anerkannte Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Eine Subgruppenanalyse zeigt zudem, dass Patienten die eine IFN-alpha-Dosisreduktion benötigen keinerlei Wirkungseinbußen haben.

 

Everolimus:
In einer randomisierten Studie wurde die Wertigkeit eines oralen mTRo Inhibitors, Everolimus (RAD 001) bei Patienten nach Versagen einer VEGF-basierenden Therapie untersucht. Patienten im Vergleichsarm erhielten ein Placebo. In dieser Studie konnte klar gezeigt werden, dass Patienten im Everolimus-Arm eine signifikant längeres Progression-freies Überleben hatten als jene im Placebo-Arm (4 versus 1,9 Monate), weswegen Everolimus nun als Referenz-Standard nach Versagen einer VEGF-TKI basierten Erstlinientherapie wie Sunitinib gilt.

 

 
Anti-EGFR-Therapien:

Nierenzellkarzinome exprimieren in hohem Maße den „epidermial growth factor“-Rezeptor (EGFR). Dementsprechend ist es naheliegend anzunehmen, dass Therapien, die gegen diesen Rezeptor gerichtet sind, wirksam sein könnten. Untersucht wurde unter anderem die Wirkung von Antikörpern (Cetuximab, ABX-EGF) und EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (Iressa, Erlotinib). Überraschenderweise zeigten diese Therapien – zumindest wenn als Monotherapie verabreicht – wenig Wirkung. Da aber die Mechanismen, die zu dieser Resistenz führen, teilweise bekannt und therapeutisch beeinflussbar sind, bleiben diese Substanzen als Kombinationspartner eine interessante Therapieoption, möglicherweise vor allem beim nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom mit intaktem VHL-Gen.