Ursprung und Definition der Antibiotikaresistenz

Antibiotikaresistenz ist ein Phänomen, das bereits vor der Einführung der Antibiotika bestand. Über Jahrmillionen haben Bakterien genetische Veränderungen durchgemacht und natürliche Resistenzfaktoren entwickelt, die im Rahmen der Evolution ihr Überleben garantiert haben. Daher ist es nicht überraschend, dass man z.B. im Erdboden und bei Menschen, die keinerlei Kontakt mit Antibiotika jeglicher Art hatten, Antibiotika-resistente Erreger isolieren kann.

Auf molekularer Ebene bedeutet Antibiotikaresistenz, dass ein Mikroorganismus die Fähigkeit erlangt hat, sich der wachstumshemmenden oder bakteriziden Wirkung einer antimikrobiellen Substanz zu widersetzen. Diese Fähigkeit kann natürlich (intrinsic oder primär) oder erworben sein (acquired oder sekundär). Zum Beispiel sind manche Bakterien natürlicherweise gegen gewisse Antibiotika resistent (Resistenz der Enterokokken gegen Cephalosporine wie Cefotaxim; Resistenz der Enterobakterien gegen Vancomycin), weil die Aufnahme in die Bakterienzellen nicht gelingt oder ihnen eine spezifische Angriffsstelle für das Antibiotikum fehlt.

Neben Enterokokken haben vor allem Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii und andere gramnegative Bakterien eine Vielzahl von natürlich entstandenen Resistenzen, die a priori die Behandlung mit herkömmlichen Antibiotika erschweren oder unmöglich machen.

In einer Publikation von Harbarth S werden Resistenzmechanismen und Resistenzverbreitung wie folgt beschrieben:

Bakterien können durch 5 Hauptmechanismen resistent gegen Antibiotika werden.

1. Veränderte Wirkmoleküle, die den Angriff des Antibiotikums unmöglich machen (Beispiel: Staphylococcus aureus und Änderung des Bindeproteins für semisynthetische Penicilline wie Oxacillin)
2. Inaktivierende Enzyme, die das Antibiotikum unwirksam machen (Beispiel: Betalaktamase-produzierende Enterobakterien, Betalaktamantibiotika)
3. Verminderte Penetration in die Bakterienzelle oder verminderte Aufnahme (Beispiel: Enterococcus faecium und Vancomycin)
4. Pumpmechanismen, die zum Efflux des Antibiotikums aus der Zelle führen (Beispiel: Pseudomonas aeruginosa und Carbapeneme)
5. Zusätzliche biochemische Stoffwechselwege, durch die das Antibiotikum nicht zur Wirkung kommen kann (Beispiel: Staphylococcus aureus und Trimethoprim)

Oftmals besitzt eine Bakterienspezies mehrere Mechanismen, um gegen eine spezifische Antibiotikaklasse resistent zu werden. Der Ausfall und der Verlust eines Mechanismus kann durch Ersatzmechanismen kompensiert werden.

Grundlagen der Resistenzverbreitung:

Wir kennen unterschiedliche Wege der Resistenzverbreitung:

1. Bei vormals sensiblen Bakterien kommt es zur Resistenzentstehung – spontan (was ohne Antibiotikadruck sehr selten geschieht) oder unter Antibiotikaeinfluss. Dies bleibt bei den meisten Bakterienarten jedoch ein unwahrscheinliches Ereignis, weil dazu oft mehrere komplizierte Mutationen oder biochemische Zwischenschritte nötig sind.
2. Eine Antibiotikatherapie führt zur Selektion bereits bestehender resistenter Flora. Die natürliche bakterielle Flora eines oder mehrerer Patienten wird dabei reduziert, sodass die resistente bakterielle Flora Oberhand bekommt.
3. Die Aufnahme von Patienten, die Träger multiresistenter Keime sind, oder die Anwesenheit von Personal, das mit multiresistenten Erregern besiedelt ist, führt zur Kreuzübertragung. Diese Möglichkeit ist vor allem bei umweltresistenten Bakterien wie MRSA (Methicillin- resistenten Staphylococcus aureus), VRE (Vancomycin-resistenten Enterokokken) und Acinetobacter spp. gegeben.
4. Bei mangelnder Hygiene und schlecht durchgeführter Isolation kann es zur weiteren Übertragung von multiresistenten Bakterien auf andere Patienten kommen. In einer vor kurzem publizierten deutschen Studie wurde die Rate an exogen bakteriellen Infektionen auf der Intensivstation (d.h. mit nachgewiesener Kreuzübertragung zwischen Patienten innerhalb von 10 Tagen) auf ca. 15% beziffert. Wahrscheinlich liegt die wahre Übertragungsrate höher (zwischen 20–30%).

Einfluss von Antibiotika auf die Resistenzentstehung

Die Gefahr, dass sich unter Antibiotikatherapie Resistenzen bilden, wird von Klinikern häufig überschätzt. Dies ist ein seltenes Phänomen bei der Behandlung eines einzelnen Patienten und beschränkt sich auf einige wichtige Bakterien-Antibiotika-Kombinationen. Voraussetzung für die Bildung einer primären Antibiotikaresistenz sind einfache Mutationen oder Resistenzmechanismen, die genetisch bereits in der Bakterienzelle verankert sind, ohne großen Verlust an biologischer Fitness. Wenn z.B. ein Enterobacter species ausschließlich mit Ceftriaxon behandelt wird, liegt die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentstehung und eines möglichen Therapieversagens zwischen 10 und 30%. Bei invasiven Pseudomonasinfektionen, die mit Imipenem alleine behandelt werden, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Resistenzentstehung fast um das 6-Fache verglichen mit Patienten, die kein Imipenem erhalten. Die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentstehung beträgt bei der Monotherapie einer floriden Tuberkulose mit Tuberkulostatika fast 100%.

Resistenzentstehung während der Antibiotikatherapie

Trotz der manchmal komplizierten molekularen Prozesse wird der Antibiotikaeinsatz auch in Zukunft die treibende Kraft der Entstehung neuer Resistenzmechanismen sein. Vorhersehbare Resistenzmechanismen, die in näherer Zukunft zu erwarten sind, sind Salmonellen mit Resistenz gegen Carbapenem-Antibiotika, Haemophilus influenzae mit Resistenz gegen Cefotaxim, Legionellen mit Resistenz gegen Gyrasehemmer, Pneumokokken mit Resistenz gegen Linezolid und Clostridium difficile mit Resistenz gegen Vancomycin.

Der ungezielte Einsatz von Antibiotika fördert die Entstehung neuer Resistenzmechanismen, die Einführung neuer Antibiotikaklassen zieht rasch neue Resistenzen nach sich (z.B. Linezolid-resistente Enterokokken).

Einfluss von Antibiotika auf die Resistenzselektion

Bakterienklone mit natürlicher oder erworbener Resistenz werden durch Antibiotikaselektion in ihrer Ausbreitung gefördert. Antibiotika können in vielerlei Hinsicht die Verbreitung von bereits resistenten Bakterienpopulationen beschleunigen. Allerdings ist es nicht immer klar, welche Antibiotikaklassen am häufigsten zur Selektion gewisser Resistenzen beitragen. Lange herrschte zum Beispiel die Meinung, dass Vancomycin der Hauptverursacher der Selektion von VRE sei. Dies ist in neueren Studien als Irrtum entlarvt worden, da Breitspektrum- Cephalosporine und vergleichbare Substanzen einen viel größeren Selektionsdruck ausüben, indem sie einen Teil der sensiblen Darmflora (inkl. Anaerobier) vernichten. Anders ausgedrückt, bei Patienten, die bisher frei von VRE waren, spielt die Verabreichung von intravenösem Vancomycin nur eine untergeordnete Rolle bei der VRE-Akquisition, während Breitspektrumantibiotika einen größeren Effekt haben. Bei resistenten grampositiven Bakterien wie MRSA, VRE und Penicillin-resistenten Pneumokokken verursacht der Antibiotikaeinsatz eine teilweise oder komplette Auslöschung der sensiblen endogenen Flora auf der Haut (MRSA), im Darm (VRE) oder im Nasen-Rachen-Raum (Polyribosylribitolphosphat - PRP). Dadurch wird sowohl die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ein Patient, der bisher frei von resistenten Bakterien war, mit resistenten Bakterien besiedelt wird, als auch, dass ein Patient der bereits Träger von resistenten Bakterien ist, zu einer Übertragungsquelle wird, und andere Patienten kontaminiert. So tragen zum Beispiel Gyrasehemmer entscheidend zur Selektion von MRSA bei und sollten in der Intensivmedizin beispielsweise nur gezielt verwendet werden.